一、前言

1. 雜質(zhì)的定義 ：任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)，但需要注意的是原料藥中不屬于活性成分的任何成分，制劑中不屬于活性成分或輔料的任何成分。

2. 雜質(zhì)的來(lái)源

原料藥中雜質(zhì)的來(lái)源：合成工藝（試劑、溶劑、催化劑、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物等） ；生產(chǎn)器具、生產(chǎn)設(shè)備（生產(chǎn)器具、生產(chǎn)設(shè)備中的成分及其降解產(chǎn)物等） ；生產(chǎn)環(huán)境（通過(guò)GMP控制） ；包裝材料或包裝容器（浸出物等） ；運(yùn)輸及儲(chǔ)存（降解產(chǎn)物等）

制劑中雜質(zhì)的來(lái)源 ： 處方（原料藥引入的雜質(zhì)、輔料引入的雜質(zhì)、主輔料相互作用產(chǎn)生的加合物等） ； 制劑工藝（制粒、壓片工藝，過(guò)濾、滅菌工藝，熔融擠出等） ；生產(chǎn)器具、生產(chǎn)設(shè)備（生產(chǎn)器具、生產(chǎn)設(shè)備中的成分及其降解產(chǎn)物等） ；生產(chǎn)環(huán)境（通過(guò)GMP控制） ；包裝材料和包裝容器（浸出物、浸出物與處方成分的反應(yīng)物等） ；運(yùn)輸及儲(chǔ)存（降解產(chǎn)物等）

3. 雜質(zhì)的分類

有機(jī)雜質(zhì) ：非揮發(fā)性（合成物料、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物、聚合物、異構(gòu)體，有機(jī)包 裝材料的寡聚物、添加劑等） ；揮發(fā)性：（溶劑、試劑、有機(jī)包裝材料的單體等）

無(wú)機(jī)雜質(zhì) ：元素雜質(zhì)（催化劑，生產(chǎn)器具、生產(chǎn)設(shè)備、無(wú)機(jī)包裝材料的組成成分或有機(jī)包裝 材料中的添加劑成分等） 無(wú)機(jī)鹽：無(wú)機(jī)試劑等。有關(guān)物質(zhì) ；殘留溶劑 ；元素雜質(zhì) ； 基因毒性雜質(zhì)。工藝雜質(zhì) ；異構(gòu)體 ；降解產(chǎn)物 ； 加合物 ；浸出物；析出物；遷移物。

4. 雜質(zhì)研究的重要性

雜質(zhì)是藥物（原料藥和制劑）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是藥物研究（質(zhì)量、安全性） 的重要內(nèi)容，也是藥物評(píng)價(jià)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。

雜質(zhì)研究分布在藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)（所用物料、中間體、原料藥、處方前 研究-原輔料質(zhì)量評(píng)估和處方設(shè)計(jì)及其優(yōu)化、制劑工藝、穩(wěn)定性、相容性、包 裝完整性等）。

雜質(zhì)研究貫穿于藥品的整個(gè)生命周期（開發(fā)優(yōu)化工藝、設(shè)計(jì)優(yōu)化處方、安全 性、原輔料質(zhì)量控制、生產(chǎn)過(guò)程控制、生產(chǎn)質(zhì)量檢驗(yàn)、上市后穩(wěn)定性、產(chǎn)品質(zhì) 量回顧性分析，以及變更管理等）。

5. 雜質(zhì)研究的目的

雜質(zhì)研究的目的就是通過(guò)對(duì)所用物料及終產(chǎn)品（API、制劑）中雜質(zhì)的研究， 以及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中雜質(zhì)的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)化或清除過(guò)程研究，了解藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的 過(guò)程，為優(yōu)化、確認(rèn)處方、工藝、包裝、貯藏條件提供支持性信息，并據(jù)此 建立藥品質(zhì)量全過(guò)程管理計(jì)劃及雜質(zhì)的控制策略 ——揭示產(chǎn)品的質(zhì)量，了解產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)雜質(zhì)全過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理。

二、雜質(zhì)研究的思路

1. 雜質(zhì)分析及毒性評(píng)估

雜質(zhì)分析 ：現(xiàn)實(shí)存在的雜質(zhì)、可能出現(xiàn)的雜質(zhì)、潛在的雜質(zhì) ；各雜質(zhì)的來(lái)源、轉(zhuǎn)化、消除的路徑，并做簡(jiǎn)要說(shuō)明

雜質(zhì)毒性評(píng)估 ：根據(jù)各雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)評(píng)估其毒性，特別是要評(píng)估其是否具有警示性結(jié)構(gòu)或 可能具有致癌性、致突變性、生殖毒性等，并簡(jiǎn)要說(shuō)明依據(jù) 雜質(zhì)分析及毒性評(píng)估建議列表論述 （不同類別的雜質(zhì)可以分別列表）

雜質(zhì)分析 ：雜質(zhì)的來(lái)源——工藝路線（起始物料、試劑、溶劑、催化劑、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物等）， 結(jié)構(gòu)特征（反應(yīng)性、穩(wěn)定性等），所用輔料（輔料引入的雜質(zhì)、主輔料形成的加合物等），設(shè) 備（可能引入的成分）、包裝材料或容器（浸出物、浸出物與處方成分的反應(yīng)物等），實(shí)際檢 出的、有可能出現(xiàn)的、潛在的 。

雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化——根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、工藝路線，論述現(xiàn)實(shí)存在的和可能的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物（持續(xù)存在的雜質(zhì) 也要說(shuō)明）

雜質(zhì)的清除——根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)（溶解性、反應(yīng)性、揮發(fā)性及穩(wěn)定性等），論述雜質(zhì)的清除路徑 及清除效率

雜質(zhì)毒性評(píng)估 ：結(jié)構(gòu)特征（警示性結(jié)構(gòu)-M7、1類和2類溶劑、1類和2類元素等）

2. 根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)選擇適宜的分析方法

非揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)（HPLC、UPLC、IC等及聯(lián)機(jī)技術(shù)）； 揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)（GC等，及聯(lián)機(jī)技術(shù)）；元素雜質(zhì)（ICP、AAS等，及聯(lián)機(jī)技術(shù)）。

注意：根據(jù)雜質(zhì)的毒性及限度要求選擇靈敏度符合要求的分析方法

3. 針對(duì)不同的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證

專屬性、靈敏度（檢測(cè)限、定量限）、準(zhǔn)確度、線性及范圍、精密度、耐用性等

4. 制定合理的雜質(zhì)限度

安全性（工藝路線的安全性及工藝對(duì)雜質(zhì)的清除能力，雜質(zhì)的水平應(yīng)經(jīng)過(guò)安全性確認(rèn)）；工藝的穩(wěn)定性及批分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析 ；穩(wěn)定性數(shù)據(jù) ；分析方法的誤差。

5. 建立雜質(zhì)的控制策略

何時(shí)控制？物料控制 ，中間過(guò)程控制（工藝參數(shù)、IPC、中間體），終產(chǎn)品控制（原料藥、制劑）

如何控制（控制的指標(biāo)及控制的水平）？ 原輔料的選擇及質(zhì)量控制 ，包裝材料或容器的選擇及質(zhì)量控制，生產(chǎn)器具的選擇和設(shè)備的確認(rèn) ，中間體的質(zhì)量控制 ，終產(chǎn)品的質(zhì)量控制，上市后產(chǎn)品質(zhì)量回顧性分析和安全性監(jiān)測(cè)。

雜質(zhì)研究及控制的邏輯

基于對(duì)原料藥合成物料的理化特性、合成工藝、降解途徑，以及原料藥 的理化特性、合成工藝、所用設(shè)備、降解途徑、包裝材料等的研究和理解；

基于對(duì)制劑所用輔料的性質(zhì)、制劑的處方工藝、所用設(shè)備、包裝材料等 的研究和理解 ---通過(guò)分析評(píng)估、設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得工藝各步驟雜質(zhì)的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)化及/或清除 的數(shù)據(jù) ；

制定雜質(zhì)的控制計(jì)劃（每步工序需控制的物料的雜質(zhì)種類及水平，質(zhì)控 前移，全過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理）