許多活性藥物都來自天然產(chǎn)物，之所以這么叫，是因為通常只有微生物才能產(chǎn)生復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。類似于工廠的生產(chǎn)線，大型酶復(fù)合物將這些活性劑分子聚合在一起。慕尼黑理工大學(xué)（TUM）和法蘭克福歌德大學(xué)（Goete University Frankfurt）的一個研究小組已經(jīng)成功地剖開了其中一個分子工廠的基本機(jī)制。

許多活性藥物都來自天然產(chǎn)物，之所以這么叫，是因為通常只有微生物才能產(chǎn)生復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。類似于工廠的生產(chǎn)線，大型酶復(fù)合物將這些活性劑分子聚合在一起。慕尼黑理工大學(xué)（TUM）和法蘭克福歌德大學(xué)（Goete University Frankfurt）的一個研究小組已經(jīng)成功地剖開了其中一個分子工廠的基本機(jī)制。

許多重要的藥物，如抗生素或抗癌活性劑，都是由微生物（如細(xì)菌或真菌）合成的天然產(chǎn)物。在實驗室里，這些天然產(chǎn)物往往根本無法生產(chǎn)出來，或者需要付出很大的努力。許多這類化合物的起始點是聚酮類化合物。

在一個微生物細(xì)胞中，如發(fā)光光桿狀菌（Photorhabdus luminescens），它們是通過聚酮合成酶（PKS）產(chǎn)生這類化合物的。在PKSⅡ型系統(tǒng)的第一階段，為了逐步建立起所需的分子，四種蛋白質(zhì)協(xié)同工作。

在第二階段，它們被進(jìn)一步的酶修飾成所需的天然產(chǎn)物。以這種方式生產(chǎn)的細(xì)菌天然產(chǎn)物的例子包括臨床上使用的四環(huán)素抗生素或抗癌藥物阿霉素。

跨學(xué)科合作

雖然第二階段的改性步驟得到了很好的研究，但到目前為止，對第一階段的一般功能幾乎沒有任何見解，在這些分子工廠中，高活性聚酮中間產(chǎn)物與酶復(fù)合物結(jié)合并受到保護(hù)，使其不能自發(fā)反應(yīng)。

慕尼黑技術(shù)大學(xué)生物化學(xué)教授邁克爾?格羅爾（Michael Groll）和法蘭克福歌德大學(xué)（Goete University Frankfurt）分子生物技術(shù)教授海爾格?博德（Helge Bode）兩個工作組合作，現(xiàn)已彌合了這一差距，這些成果發(fā)表在著名的科學(xué)期刊《Nature Chemistry》上。

這些發(fā)現(xiàn)對活性劑的新合成有啟發(fā)作用

Michael解釋說：“在這項工作的背景下，我們第一次能夠借助X射線結(jié)構(gòu)分析來分析II型聚酮合酶的不同伴侶蛋白復(fù)合物，更詳細(xì)地了解了整個催化循環(huán)。”

“基于這些發(fā)現(xiàn)，將來有可能以有針對性的方式操縱中樞生化過程，從而改變基本結(jié)構(gòu)，而不是局限于修飾酶，”Helge補(bǔ)充道。

盡管開發(fā)改良抗生素和其他藥物還有很長的路要走，但兩個課題組都樂觀地認(rèn)為，現(xiàn)在分子工廠缺失部分的結(jié)構(gòu)和機(jī)制可以解釋了。“我們已經(jīng)獲得了合成新蛋白質(zhì)復(fù)合物的潛力數(shù)據(jù)。”